Hijo de Juana la Loca y Felipe el Hermoso y nieto de los Reyes Católicos y del Emperador Maximiliano de Austria, Carlos nació en Gante en el 24 de enero del año 1,500.
Creció y se educó en la región de Flandes (hoy Bélgica). Su lengua materna fue el francés y también aprendió latín, alemán e italiano. Cuando tenía 4 años es reconocido como Príncipe de Castilla, al morir su abuela Isabel la Católica. Con 5 años se convirtió en duque de Borgoña, tras la muerte de su padre y con 7 años ya era soberano de los Países Bajos (Bélgica, Holanda, Luxemburgo).En 1515 fue declarado mayor de edad y estableció su corte en Bruselas.
En 1516, al morir su abuelo materno, Fernando el Católico, Carlos heredó la corona de España. En 1517 desembarcó en laS costas españolas para convertirse en rey, el primero de la dinastía Habsburgo. Tenía 17 años, no sabía hablar español y era totalmente ignorante de la situación política y social de España. Llegó acompañado de sus consejeros borgoñones, belgas y holandeses y no fue bien recibido por los españoles.
Las relaciones entre el rey y los nobles castellanos fueron siempre muy conflictivas. En 1519 se produjo la primera reunión de las cortes castellanas, donde los nobles exigieron al rey que respetara las leyes vigentes y que aprendiera español. Carlos aceptó estas condiciones pero exigió a cambio sustanciosos créditos.
En 1519 murió su abuelo paterno, el emperador Maximiliano de Austria,y Carlos tomó posesión del patrimonio de la casa de Austria. Pero el título de "Emperador" no era hereditario, sino electivo y para conseguirlo Carlos invirtió un millón de florines en una campaña política y diplomática. La mitad de esa suma fue financiada por los banqueros alemanes Fugger.
Los nobles españoles no estaban contentos con la elección de Carlos como emperador del Sacro Imperio Romano Germánico porque anticipaban 2 problemas:
- largos períodos de absentismo en los que el rey viviría en Alemania
- aumento en los impuestos de los españoles para financiar los gastos del emperador.
Inmediatamente se confirmaron sus sospechas porque Carlos demandó nuevos créditos para financiar su coronación y abandonó la Península en dirección a Aquisgran (Alemania) para ser coronado líder de la cristiandad. Durante su ausencia se produjeron en España 2 rebeliones (las Guerra de las Comunidades y las Germanías) contra su política fiscal y contra la aristocracia. Ambas sublevaciones fueron reprimidas, consolidándose la sumisión de la Península a la autoridad del joven rey y emperador.
Carlos V regresó a España en 1522 y permaneció en el país durante los siete años siguientes, intentando comprender el carácter español y acercarse a sus súbditos. Durante ese tiempo, aprendió a hablar el castellano y lo convirtió el idioma de la corte. Su matrimonio con su prima Isabel de Portugal en 1526 fue bien recibido por los españoles. Durante su luna de miel en Granada, surgió la idea construir en la Alhambra una residencia de verano para el rey y su familia, lo que sería más tarde conocido como el palacio de Carlos V.En 1527 nació el primogénito, el futuro Felipe II, en 1528 nació su hija María, futura reina de Bohemia, y en 1537 su tercera hija, Juana que sería reina de Portugal. También dejó varios hijos naturales, entre ellos don Juan de Austria, futuro comandante de las tropas españolas.
Carlos V reinó desde 1517 hasta 1556 que abdicó en su hijo Felipe. De esos 40 años sólo pasó 16 en España. Las guerras y el gobierno de su imperio le obligaron a viajar por Europa y el Mediterráneo en numerosas ocasiones. Al final de su vida, el 25 de octubre de 1555, en el palacio de Bruselas, en el acto de abdicación solemne de los Países Bajos dice:
"Nueve veces fui a Alemania la Alta, seis he pasado en España, siete en Italia, diez he venido aquí a Flandes, cuatro en tiempos de paz y de guerra he entrado en Francia, dos en Inglaterra, otras dos fui contra Africa, las cuales son todas cuarenta, sin otros caminos de menos cuenta, que por visitar mis tierras tengo hechos. Y para esto he navegado ocho veces el mar Mediterráneo y tres el océano de España, y agora será la cuarta que volveré a pasarlo para sepultarme; por manera que doce veces he padecido las molestias y trabajos de la mar".
Los dos últimos años de su vida los pasó en el monasterio de Yuste, en la provincia española de Cáceres, adonde se había retirado para acercarse a Dios y curarse de la gota. Allí, rodeado de relojes y otros artefáctos mécanicos y acompañado por los frailes del monasterio, murió el 21 de septiembre de 1558.